Lo stress ossidativo e la riproduzione femminile

In un corpo sano ed in salute, le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e gli antiossidanti endogeni risultano essere bilanciati. Quando questo equilibrio si rompe, a favore dei ROS che aumentano significativamente all’interno delle nostre cellule, compare lo stress ossidativo.

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Gli ovociti, le cellule alla base della riproduzione femminile, risentono dello stress ossidativo in quanto DNA, proteine e lipidi all’interno dei mitocondri sono particolarmente suscettibili agli attacchi ossidativi per la loro vicinanza alla catena di trasporto degli elettroni e per la mancanza di istoni protettivi.

Le fonti di accumulo di ROS a livello ovarico sono diverse, tra le tante ricordiamo i difetti mitocondriali, l’invecchiamento ovarico correlato all’età, l’ovulazione ripetuta, l’ambiente ad alto contenuto di ossigeno, il sovrappeso e lo stile di vita.

Stress ossidativo alla base dei disordini all’apparato riproduttivo

Quindi, sembra che lo stress ossidativo possa agire come “iniziatore” per l’invecchiamento degli ovociti e la patologia riproduttiva, che causa:

• atresia follicolare
• meiosi anormale
• ridotto tasso di fecondazione
• ritardo dello sviluppo embrionale
• malattie relate alla capacità riproduttiva, tra cui la sindrome dell’ovaio policistico e l’endometriosi ovarica.

Il meccanismo secondo il quale lo stress ossidativo risulta essere alla base di disordini dell’apparato riproduttivo è stato a lungo studiato, e sono molteplici le modalità con cui esso agisce.

Più nel dettaglio, se ci soffermiamo sulle patologie connesse ai disturbi riproduttivi, vediamo come ad esempio l’endometriosi, patologia cronica estrogeno-dipendente, caratterizzata da un processo infiammatorio cronico mediato dal tessuto endometriale ectopico, che si localizza cioè al di fuori dell’utero, porti ad un aumento dei ROS all’interno del fluido peritoneale che porta all’attivazione di proteine proinfiammatorie.

Riproduzione femminile: stress ossidativo e endometriosi

La scarsa qualità ovocitaria e quindi embrionaria potrebbe essere mediata dai ROS e contribuire alla subinfertilità delle pazienti affette da endometriosi. Ancora rimangono poco chiari i meccanismi che legano l’aumento dello stress ossidativo all’insorgenza ed alla progressione dell’endometriosi.

Una delle ipotesi più accreditate si basa sull’evidenza che le cellule endometriosiche come le cellule tumorali presentano concentrazioni più elevate di ROS.

Queste, promuovono la proliferazione cellulare attraverso l’attivazione di MAP chinasi (ERK1/2), Nf-Kappa B, ed altri pathways che coinvolgono anche l’eccesiva produzione di Prostaglandina E2 (PG E2) che si lega preferibilmente a due recettori EP2 ed EP4.

L’insieme di questi meccanismi altera in modo sfavorevole il controllo di alcuni processi come proliferazione, differenziamento e apoptosi. In maniera analoga, le donne affette da sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) mostrano una ridotta capacità a concepire.

La sindrome dell’ovaio policistico è stata da sempre considerata come uno stato di elevata concentrazione ossidativa a fronte di una scarsa quantità di antiossidanti circolanti.

Ovaio policistico e stress ossidativo

Probabilmente, nelle pazienti con ovaio policistico, la condizione di stress ossidativo è il risultato dell’iperglicemia che caratterizza questa sindrome, determinando un aumento di ROS, che a loro volta attivano il rilascio di TNF-alpha ed incrementano la trascrizione del NF-Kappa B, che promuovono l’innesco dell’infiammazione. Si instaura così un processo perverso che determina un ulteriore aumento del TNF-alpha che è un mediatore dell’insulinoresistenza.

La diminuita efficienza mitocondriale con un ridotto consumo di O2, i bassi livelli di GSH (glutatione) insieme spiegano l’aumentata produzione di ROS e lo stato infiammatorio cronico come dimostrano i livelli di Proteina C reattiva (PCR), mediamente alterati nei soggetti con Sindrome dell’ovaio Policistico. Lo stato infiammatorio creato dallo stress ossidativo aumenta ulteriormente la resistenza all’insulina e peggiora l’iperandrogenismo.

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Bibliografia:

• Ashok Agarwal, Anamar Aponte-Mellado, Beena J Premkumar, Amani Shaman, and Sajal Gupta: The effects of oxidative stress on female reproduction: a review Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 49. Published online 2012 June 29.

• Ling Wang, Jinhua Tang, Lei Wang, Feng Tan, Huibin Song, Jiawei Zhou, Fenge Li. Oxidative stress in oocyte aging and female reproduction. Journal of cellular physiology, Apr 2021.