Perché lo stress ossidativo è la base dell’invecchiamento cellulare e dell’organismo

Stress ossidativo: da un punto di vista prettamente biologico, alla base del processo di invecchiamento, vi è il raccorciamento delle catene di DNA che si verifica in seguito all’accorciamento delle estremità distali dello stesso.

Le strutture maggiormente coinvolte in tale processo sono i telomeri, piccole porzioni di DNA che rivestono e proteggono le estremità del cromosoma.

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Sono una sequenza di basi ripetute ricche di guanina situate alla fine dei cromosomi e si ritiene che questa sequenza abbia vari ruoli, tra cui la protezione dei cromosomi contro la degenerazione, la ricostruzione, la fusione e la perdita.

I telomeri sarebbero orologi biologici:

in seguito alla riproduzione cellulare, la loro lunghezza, si riduce progressivamente fino a quando non riescono più a esplicare la loro funzione protettiva nei confronti dei cromosomi. Le cellule, quindi, non riescono più a riprodursi correttamente, invecchiano e muoiono.

Regolarizzare il processo di invecchiamento

A regolare il processo c’è un enzima ribonucleotidico capace di estendere i telomeri in alcune popolazioni cellulari, la telomerasi. Ogni volta che una cellula si duplica perde una sequenza di telomeri. Quando ha dato fondo alle sue sequenze muore.

La telomerasi può scongiurare questo destino sintetizzando (duplicando) sempre nuove sequenze telomeriche. Purtroppo, nelle cellule somatiche l’attività della telomerasi tende a scomparire e questo sembra provocare il fenomeno dell’accorciamento delle estremità dei cromosomi che si correla all’invecchiamento.

Quanto impattante sia la lunghezza dei telomeri sull’invecchiamento è stato dimostrato anche da studi su alcune malattie monogeniche ereditarie caratterizzate dall’invecchiamento prematuro.

È stato visto che nei soggetti affetti da tali patologie le cellule hanno telomeri molto più brevi rispetto ai controlli sani di età corrispondente. Nell’uomo la distribuzione della lunghezza dei telomeri tra i differenti bracci cromosomici è eterogenea con alcuni cromosomi che hanno bracci più lunghi di altri.

Il ruolo dei telomeri nell’invecchiamento cellulare

È importante sottolineare, che il tipo di telomero che caratterizza ognuna delle nostre cellule è, in parte, un carattere ereditario che viene determinato al momento della fecondazione.

E questo viene mantenuto per il resto della vita. L’invecchiamento cellulare e l’instabilità del genoma indotti dai telomeri contribuiscono all’insorgenza del cancro e delle malattie degenerative.

Per esempio, nei tessuti ad alta replicazione cellulare, la deplezione di cellule staminali progenitrici potrebbe portare ad una difettosa rigenerazione dei tessuti e alla perdita delle loro funzioni.

Al contrario, nei tessuti a minore velocità di replicazione cellulare l’accumulo di cellule invecchiate potrebbe portare alla produzione di enzimi degradanti, citochine infiammatorie e di fattori di crescita che potrebbero distruggere la normale architettura tissutale, portando ad un’infiammazione localizzata del microambiente e di conseguenza ad una perdita di funzione dei tessuti stessi.

Fattori ambientali, dieta e stile di vita insieme all’ereditarietà di geni mutati contribuiscono al tasso individuale di invecchiamento. I livelli di stress ossidativo, l’infiammazione, la disfunzione mitocondriale, il raccorciamento dei telomeri e le mutazioni genetiche giocano un ruolo determinante nella velocità di invecchiamento cellulare.

Telomeri e stress ossidativo

I telomeri sono sensibili allo stress ossidativo ed all’infiammazione, che ne accelerano l’accorciamento. Pertanto, antiossidanti ed antiinfiammatori possono ridurre la velocità di raccorciamento dei telomeri durante l’invecchiamento.

Diversi studi hanno dimostrato gli effetti di infiammazione e stress ossidativo sulla lunghezza dei telomeri nelle cellule mostrando evidenze sull’utilizzo di antiossidanti e antiinfiammatori come agenti capaci di rallentare la velocità di accorciamento dei telomeri stessi.

I telomeri sono altamente sensibili allo stress ossidativo a causa dell’elevato contenuto di nucleotidi di guanina. Anche se il meccanismo che ne sta alla base non è completamente noto. Lo stress ossidativo può danneggiare Nth1, una proteina responsabile della riparazione del danno ossidativo del DNA che porta alla perdita della lunghezza dei telomeri.

Lo stress ossidativo causa anche una diminuzione della capacità del DNA di riparare il danno ossidativo. Ciò si traduce in un accorciamento dei telomeri durante l’invecchiamento. La carenza del pathway di riparazione dell’escissione nucleotidica rende le cellule più sensibili allo stress ossidativo causando un maggiore logoramento dei telomeri.

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Bibliografia:

• Akiyama BM, Parks JW, Stone MD, The telomerase essential N-terminal domain promotes DNA synthesis by stabilizing short RNA-DNA hybrids, Nucleic Acids Res, 2015

• Opresko PL, Shay JW. Telomere-associated aging disorders. Ageing researche reviews, 2016